Основен изпълнител: МУ – София
МАТЕМАТИЧЕСКО МОДЕЛИРАНЕ В ЛЕКАРСТВЕНИЯ ДИЗАЙН И БИОИНФОРМАТИКА
Предложените изследвания са продължение на дългодишната работа на научния екип от Лабораторията по лекарствен дизайн и биоинформатика във Фармацевтичния факултет на Медицински университет – София.
Лекарственият дизайн е рационален подход за откриване на нови лекарствени молекули чрез използване на in silico методи за анализ на взаимодействията между кандидат-лекарствата и човешките протеини. Лекарственият дизайн е екологично чист и евтин подход, тъй като синтезът на токсични вещества и опитите с животни са сведени до минимум. Едновременно с това той е бърз и ефективен, защото in silico симулациите изискват значително по-кратко време от in vitro и in vivo експериментите.
Биоинформатиката изучава биологията чрез методите на информатиката: приложна математика, компютърни науки, статистика, изкуствен интелект, машинно обучение. Тя дава възможности за моделиране на биологични системи и функции, анализ на големи бази от лабораторни данни (big data), генериране на модели на база натрупани данни от експерименти, изследване на нови данни с помощта на математически модели, разпознаване на мотиви в експериментални данни, предсказване на функции на гени и белтъци, in silico експерименти.
Задачите на Лабораторията в Центъра за върхови постижения по информатика и ИКТ са следните:
1. ИТ-базиран дизайн на нови лекарства за лечение на болест на Алцхаймер
Фокусът на тази задача е насочен към разработването на нови структури с двойно свързване към ензима ацетилхолинестераза (AChE). AChE е един от основните таргети в лечението на болест на Алцхаймер. Тя контролира холинергичната трансмисия в мозъка и участва в асемблирането на бета-амилоидните пептиди във фибрили и плаки. В Лабораторията беше проведен виртуален (IT-базиран) скрининг на базата данни ZINC, съдържаща повече от 6 млн. лекарствени и лекарство-подобни молекули. Така бяха избрани 12 нови молекули – потенциални инхибитори на ензима. Съединенията бяха синтезирани и тествани експериментално за афинитет към AChE. Девет от тях показаха афинитет, значително по-висок от афинитета на досега използваните в терапията инхибитори. Предстои дизайн и in silico скрининг чрез молекулен докинг и молекулна динамика на нови молекули – хибриди на новооткритите инхибитори. Най-перспективните структури ще бъдат синтезирани и тествани in vitro и in vivo.
2. Разработване на уеб приложения за оценка на алергенност на протеини
Алергенността е специфично, нелинейно кодирано свойство на протеините. Досега сме разработили две приложения за оценка на алергенност, базиращи се на първичната структура на протеините: AllergenFP и AllerTOP, свободно достъпни на http://www.ddg-pharmfac.net/services. В настоящата задача ще разработим модел за оценка на алергенност, базиран на вторичната и третичната структура на протеините. Структури на алергени и неалергени ще бъдат компилирани от протеинови бази данни (Pfam, SCOP) и ще бъдат кодирани чрез бинарни дескрипторни отпечатъци (finderprints). Чрез дискриминантен анализ ще бъде дефиниран отпечатък за алергенност за всяка фамилия протеини. Тези отпечатъци ще бъдат използвани за оценка на алергенността на нови протеини. Моделът ще бъде имплементиран в нова web апликация за оценка на алергенност, свободно достъпна в мрежата.
3. Надграждане и актуализиране на web апликации за оценка на имуногенност на протеини
Имуногенността е способността на чужд или собствен протеин да предизвиква имунен отговор в приемния организъм. В Лабораторията са разработени няколко свободно достъпни апликации за оценка на имуногенност: EpiTOP, EpiDOCK, EpiJen, MHCPred и VaxiJen. Тъй като в литературата непрекъснато се появяват нови експериментални данни за съществуващи или нови модифицирани или немодифицирани протеини, апликациите трябва да се надграждат и актуализират редовно. В настоящата задача ще бъде актуализирана и надградена апликацията VaxiJen, която е най-широко използваната ни апликация от учени от целия свят. Базата данни от имуногенни протеини ще бъде актуализирана и използвана за инвеждане на нови модели за оценка на имуногенност, базирани на методи за машинно обучение.